Официальный сайт журнала "Экология и Жизнь"

Всё об экологии ищите здесь:

   
Сервисы:
Каналы:
Каналы:
Блоги:
Дайджесты,
Доклады:

ЭКО-ВИДЕО



Реклама


Translate this page
into English

Translate.Ru PROMT©


Система Orphus


Главная О НАС / ABOUT US Статьи Микробиом младенцев предопределяет аллергию у взрослых

Микробиом младенцев предопределяет аллергию у взрослых

Микробиом младенцев предопределяет аллергию у взрослых

Ранние нарушения в составе микробиома кишечника могут напрямую влиять на пищеварительную и иммунную функции, что подвергает детей большему риску.

К тому времени, когда мы принимаем нашу первую ложку твердой пищи, в нашем пищеварительном тракте уже есть большой приветливый комитет микробов. Эта микробиота помогает младенцам превращать эти ранние укусы в полезные питательные вещества и метаболиты. Но они также могут подпитывать нездоровый иммунный ответ, который в конечном итоге может привести к пищевой аллергии.

Многие описания иммунной системы опираются на упрощенные военные метафоры армии, готовой распознать и атаковать иностранных захватчиков, таких как бактерии. Но правда сложнее. Как это ни парадоксально, бактерии также играют решающую роль в обучении нашей иммунной системы отличать настоящие угрозы от безвредных чужеродных молекул, связанных с нашим питанием и окружающей средой. «Воздействие микробов в раннем возрасте действительно формирует траекторию развития нашей иммунной системы», — говорит Супинда Буньяванич, аллерголог и иммунолог из Медицинской школы Икана при больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке.

Факторы образа жизни и окружающей среды могут нарушить эти кишечные экосистемы в первые дни нашей жизни и, возможно, даже в утробе матери. У некоторых младенцев возникающий микробный дисбаланс, известный как дисбиоз, подрывает функцию их пищеварительного тракта и общее иммунологическое здоровье, создавая условия, которые приводят к аллергическим заболеваниям.

Истинная распространенность пищевой аллергии до конца не изучена. Отчасти это связано с тем, что многие исследования полагались на самооценку. В таких случаях истинный аллергический ответ, опосредованный антителами, часто смешивают с неаллергическими реакциями, такими как пищевая непереносимость, которые обычно коренятся в пищеварительной или метаболической дисфункции. Тем не менее, количество людей с пищевой аллергией растет: в некоторых группах пищевая аллергия сейчас поражает до 10% детей.

Кэтрин Наглер, иммунолог из Чикагского университета в Иллинойсе, указывает на этот продолжающийся рост как на признак того, что пищевую аллергию нельзя понимать исключительно с точки зрения взаимодействия между пищевыми аллергенами и иммунитетом хозяина. «Некоторые элементы окружающей среды регулируют эту реакцию», — говорит она. «Это то, что побудило нас пойти дальше в понимании микробиома». Обращаясь к причинам и последствиям дисбактериоза, она и ее коллеги надеются разработать меры, которые могут помочь восстановить здоровье микробиома и обеспечить длительное облегчение.

Гипотеза гигиены

Представление о том, что раннее воздействие микробов может положительно повлиять на наше иммунологическое здоровье, восходит как минимум к 1989 году, когда Дэвид Страчан, тогда эпидемиолог Лондонской школы гигиены и тропической медицины, сформулировал гигиеническую гипотезу. Основываясь на данных наблюдений, Страчан предположил, что дети, которые растут в небольших, более чистых семьях, более подвержены аллергическим расстройствам.

В последующие десятилетия гипотеза гигиены превратилась в модель, ориентированную на микробиом, в которой раннее воздействие микробов из нашей семьи и окружающей среды играет решающую роль в снижении риска развития воспалительных состояний, таких как астма, сенная лихорадка и экзема. как пищевая аллергия. Эти расстройства имеют общие корни с точки зрения иммунной дисфункции, и многие дети, у которых развивается пищевая аллергия, по мере взросления будут испытывать другие воспалительные состояния. «Пищевая аллергия — это своего рода канарейка в угольной шахте с точки зрения иммунной дисрегуляции в современной среде», — говорит Питер Вуйллермин, педиатр из Barwon Health и Deakin University в Джилонге, Австралия.

Мы собираем микробиом кишечника в раннем возрасте с помощью организмов, накопленных нашими матерями, диетами, домами и даже домашними животными. Кажется, существует решающее окно развития, в течение которого это сообщество становится прочно обоснованным, и именно тогда могут начаться эффекты дисбактериоза. Например, Буняванич и его коллеги проследили основы аллергии на коровье молоко в раннем детстве в исследовании 2016 года, в котором они отслеживали разнообразие видов микробиоты в когорте из 226 детей . «Мы увидели, что микробный состав кишечника в возрасте от трех до шести месяцев оказывает наибольшее влияние на результаты пищевой аллергии», — говорит она. Различия, появившиеся за пределами этой точки, оказали меньшее влияние. Однако другие исследования показали, что микробиом продолжает претерпевать значительные изменения в течение первых нескольких лет жизни. «Многие говорят о первой тысяче дней», — говорит Наглер. «К двум или трем годам человек имеет относительно стабильный микробиом».

Антибиотики также связаны с гипотезой гигиены. Их широкое использование, по-видимому, является основным фактором, способствующим развитию дисбактериоза у здоровых микробиомов. «Американские дети обычно проходят шесть курсов антибиотиков в возрасте до двух лет», — говорит Наглер. «Многие из них предназначены для вирусных инфекций уха и поэтому бесполезно наносят большой вред развивающемуся микробиому». Она и ее коллеги продемонстрировали связь между антибиотиками и пищевой аллергией в плодотворном исследовании 2004 г. , в котором они вызвали аллергию на арахис у молодых грызунов, уничтожив микробиоту кишечника с помощью антибиотиков широкого спектра действия. Эти эксперименты также выявили рецептор иммунных клеток, который, по-видимому, предотвращает возникновение аллергии в ответ на сигналы, генерируемые микробиомом.

Но основы дисбактериоза можно заложить еще при рождении. Наглер отмечает, что виды Lactobacillus, приобретенные во время прохождения через родовые пути, обычно входят в число первых микробных популяций, которые обосновываются в кишечнике младенца. Дети, рожденные путем кесарева сечения (кесарево сечение), не получат эти бактерии, и это может повлиять на последующее приобретение видов, которые полагаются на лактат, вырабатываемый лактобациллами, в качестве источника пищи. Хотя данные ограничены, есть некоторые доказательства связи родов с использованием кесарева сечения с предрасположенностью к пищевой аллергии, в том числе одно шведское исследование, которое обнаружило повышение риска на 21% по сравнению с детьми, рожденными естественным путем. Новорожденные, рожденные с помощью кесарева сечения, также могут быть более склонны к заражению бактериями из больничной среды, в том числе патогенными видами. Кроме того, грудное вскармливание играет важную роль в создании микробиома, а переход на твердую пищу в возрасте от четырех до шести месяцев помогает создать микробиом, более похожий на взрослого. «Произошел полный сдвиг в микробиоме с появлением клостридиальных видов», — объясняет Талал Чатила, иммунолог из Бостонской детской больницы в Массачусетсе, добавляя, что бактерии Clostridium, по- видимому, играют особенно важную роль в установлении иммунной толерантности к пищевым антигенам.

Неуместные микробы

Продольные исследования больших групп детей позволили исследователям отслеживать, как изменения в структуре микробиома коррелируют с возникновением пищевой аллергии. В большинстве этих исследований использовалось секвенирование 16S, которое идентифицирует сигнатуры ДНК микроорганизмов в образце. Этот метод обычно недостаточно чувствителен, чтобы идентифицировать все виды и штаммы, но он может выявить подмножества микробов, которые способствуют иммунной дисфункции.

Анита Козырский, эпидемиолог из Университета Альберты в Эдмонтоне, Канада, много работала с канадским исследованием здорового младенческого продольного развития (CHILD), многолетним исследованием факторов, связанных с иммунологическими заболеваниями у более чем 3500 детей. В исследовании 2015 года ее команда выполнила секвенирование 16S на образцах кала, собранных в возрасте 3 месяцев и 1 год от 166 младенцев в когорте ДЕТИ. Секвенирование выявило закономерности в микробиоте детей, у которых позже была диагностирована пищевая аллергия, например, большее количество бактерий из семейства Enterobacteriaceae по сравнению с бактериями из семейства Bacteroidaceae. «Мы также обнаружили, что сокращение видового богатства — обычное измерение в исследованиях микробиома — является фактором риска», — говорит Козырский.

Многочисленные исследования показали, что бактерии Clostridia, в частности, играют огромную роль в модулировании иммунной функции. Исследователи под руководством Кристины Уэст, детского иммунолога из Университета Умео в Швеции, отметили нескольких представителей этого класса микробов в исследовании 2019 года, которое стремилось связать нарушения в микробиоме младенца с диагнозом аллергического заболевания в более позднем детстве. «Мы могли видеть, что от младенчества до школьного возраста Coprococcus, который является членом класса Clostridia, постоянно недопредставлялся , а другой член этого класса временно недопредставлен, — говорит Уэст. Она отмечает, что копрококкимеет тенденцию находиться в непосредственной близости от клеток кишечника, что позволяет предположить, что между этими микробами и их хозяином может быть прямая перекрестная связь. Уэст теперь пытается глубже погрузиться в микробные корреляты аллергии и факторы, которые их формируют, в исследовательской программе под названием NorthPop. В эту массивную продольную когорту в конечном итоге войдут 10 000 беременных женщин и их семьи из региона Вестерботтен в Швеции.

Другое лонгитюдное исследование, Barwon Infant Study в Австралии, обнаружило интригующие доказательства того, что микробиота в кишечнике беременной женщины влияет на возникновение пищевой аллергии у детей. Проанализировав образцы фекалий 316 женщин и их младенцев 7, исследователи обнаружили, что присутствие микробов Prevotella copri в кишечнике матери сильно коррелирует с отсутствием пищевой аллергии у младенцев к тому времени, когда они достигают возраста одного года. «Эта ассоциация, по-видимому, не опосредована постнатальным вынашиванием ребенка P. copri», — добавляет Вюллермин, ведущий автор исследования. Это говорит о том, что P. copri вместо этого могут формировать иммунное развитие плода, возможно, путем выделения полезных метаболитов, которые проникают через плаценту, хотя Вюллермин и его коллеги все еще работают над выяснением природы влияния микробов.

Метаболические медиаторы

Ряд исследовательских групп работают над выявлением молекулярных сообщений, которые передаются между кишечными микробами и их хозяевами, чтобы понять, как они влияют на аллергические заболевания. Многие из этих сигналов, по-видимому, тесно связаны с соединениями, которые бактерии производят при метаболизме пищи в нашем кишечнике. Особый интерес представляют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), класс молекул, продуцируемых бактериальным перевариванием пищевых волокон. Бутират является наиболее хорошо изученным SCFA с точки зрения его полезных эффектов, но исследователи также определили роль других членов этого химического семейства, включая ацетат и формиат.

Считается, что SCFA и другие бактериальные метаболиты формируют риск аллергических заболеваний посредством двух различных, но взаимосвязанных механизмов. Первый связан с их ролью в обучении иммунной системы распознаванию аллергенов в таких продуктах, как арахис и яйца, как безопасных и не заслуживающих агрессивной воспалительной реакции. «Существуют популяции регуляторных Т-клеток, которые обычно обеспечивают иммунную толерантность к содержимому кишечника, включая пищу и бактерии», — говорит Чатила. «И эти клетки очень зависят от сигналов от бактерий». Считается, что дисбиотический кишечник недостаточно способен продуцировать SCFA и другие соединения, которые действуют как сигналы для регуляторных Т-клеток, что приводит к отсутствию иммунной толерантности к диетическим аллергенам.

Другой механизм связан с выходом аллергенов из кишечника. Нарушения микробиоты могут подорвать структурную целостность слизистой оболочки кишечника, превратив то, что должно быть плотным барьером, в пористое. «Младенцы и дети с пищевой аллергией имеют негерметичный кишечник, поэтому передача антигенов и аллергенов увеличивается», — говорит Вест. Внутренняя часть нашего пищеварительного тракта обычно защищена от иммунного надзора, но если этот барьер становится негерметичным, пищевые белки могут просочиться и вызвать враждебную реакцию. По словам Наглера, некоторые продукты, которые вызывают наиболее распространенную детскую аллергию, такие как арахис и коровье молоко, содержат устойчивые белки, которые, вероятно, пройдут в неповрежденном виде через нарушенный барьер кишечника и вызовут иммунный ответ.8. Однако, по ее словам, этого не произошло с мышами, получавшими антибиотики, которым также давали бактерии Clostridia, что позволяет предположить, что этот класс микробов может помочь снизить риск аллергии.

Многие детали взаимоотношений микробиома и хозяина были выявлены в ходе исследований на стерильных мышах. Эти животные выращиваются в стерильных условиях и, следовательно, лишены кишечного микробиома, но могут быть заселены специально подобранными подмножествами микробных видов для изучения их влияния на кишечник и иммунную функцию. Группа Чатила использовала таких животных для определения сигнального пути, который специфически запускает активацию регуляторных Т-клеток в ответ на микробные сигналы.

В 2019 году его команда смогла найти подмножество видов Clostridia из человеческого микробиома, которые могут воздействовать на этот иммунный путь для подавления пищевой аллергии при трансплантации мышам, свободным от микробов. «Вы можете вылечить пищевую аллергию у этих мышей или предотвратить ее появление», — говорит Чатила.

Взлом микробной сети

Уже более десяти лет исследователи изучают идею о том, что пересадки одного или нескольких вручную отобранных видов микробов может быть достаточно, чтобы обратить вспять дисбиотический кишечник человека. Однако опыт Уэста в нескольких клинических исследованиях таких пробиотических препаратов в целом разочаровал. Хотя пересаженные микробы успешно прижились у младенцев, бактерии, как правило, вымирают в более позднем детстве. «Когда эти дети были в школьном возрасте, не было различий в отношении кишечной микробиоты и иммунных реакций», — говорит она. Это говорит о том, что пересаженным микробам может потребоваться дополнительная поддержка, чтобы успешно закрепиться в устоявшемся микробиомном сообществе.

Одним из возможных решений может быть «синбиотический» состав, в котором потенциально терапевтические виды упакованы вместе с их любимыми источниками пищи — например, некоторыми сложными сахарами, содержащимися в грудном молоке. Идея состоит в том, что это может дать микробам преимущество в создании стабильной популяции. В исследовании 2019 года Наглер и ее коллеги обратили внимание на вид Clostridia, Anaerostipes caccae, который может в одиночку обратить вспять аллергию на коровье молоко в модели мыши без микробов. Она изучает потенциал синбиотических составов этого вида через свою стартап-компанию ClostraBio из Чикаго, хотя ее команде еще предстоит найти идеальный источник пищи для бактерии. «Вы должны быть в состоянии повторно заселить кишечник этой ошибкой за относительно короткий период времени», — говорит она. Многие эффекты A. caccae на кишечник облегчаются за счет производства бутирата, и ClostraBio изучает возможность доставки бутирата непосредственно пациентам с помощью препарата с контролируемым высвобождением, разработанного соучредителем Джеффри Хаббеллом.

Другой вариант — перезагрузить систему с помощью трансплантации фекального микробиома, используя здоровую микробиоту донора для замены или восстановления дисбиотического кишечного сообщества. Исследования на стерильных мышах продемонстрировали возможность восстановления здоровой иммунной функции таким способом, и этот подход уже используется в клинике для устранения повреждений микробиома у пациентов, инфицированных патогенной бактерией Clostridium difficile.

Но выполнение таких процедур у маленьких детей с еще развивающейся иммунной системой вызывает дополнительные опасения по поводу безопасности. «Так много неизвестного», — говорит Уэст. «Обратной стороной этого может быть то, что вы передадите потенциально патогенные бактерии». В настоящее время ее команда изучает осуществимость этого подхода в клинических испытаниях, в которых младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, будут лечить смесью вагинальных и кишечных микробов их матери, чтобы предотвратить потенциальное начало аллергического заболевания.

Одна из фундаментальных проблем при разработке методов лечения заключается в том, что разнообразие дисбиотических состояний остается малоизученным. Действительно, некоторые данные свидетельствуют о том, что пути к аллергии на разные продукты различаются. «Я считаю, что, вероятно, существуют различия в зависимости от подтипа пищевой аллергии», — говорит Буняванич.

Но, несмотря на эти различия, если исследователи смогут в конечном итоге идентифицировать основной набор видов и функций микробов, которые способствуют развитию стабильной и иммунно-защищенной среды кишечника, должно быть возможно разработать стратегии, ориентированные на широкие защитные микробиомы, для обращения вспять возникновения аллергии.. Это особенно привлекательно, учитывая скромный успех доступных в настоящее время вмешательств, таких как пероральная иммунотерапия, при которой детям необходимо регулярно в течение многих лет прививать пищу, вызывающую аллергию. «Эти методы лечения требуют много времени, у них есть побочные эффекты, и их необходимо воспроизводить для разных аллергенов», — говорит Чатила. «Существует огромный соблазн разработать методы лечения, которые надолго сбросили бы толерантность не только к одному аллергену, но и к потенциально любому аллергену».

Природа 588, S11-S13 (2020)

Эта статья является частью Nature Outlook: Allergies

Иллюстрация Сэма Фалконера



геномЧеловекмикробы 

15.12.2020, 681 просмотр.


Нравится

SKOLKOVO
19.12.2020 14:16:00

В чем смысл замены оплетки/колпачка микрофона?

Во время пресс-конференции В.В.Путина все время меняли колпачки (ветрозащиту) микрофона. Почему?

микрофон, защита, бактерии

08.12.2020 21:45:12

Как обмануть вирус и поймать его "на живца"

Для того, чтобы защитить организм человека от коронавируса, нужно ввести ему дополнительный белок, считает старший научный сотрудник МГУ Александр Тышковский.

Человек, организм, вирус

04.12.2020 23:34:22

Зелёный чай с шоколадом / Ингибиторы протезы коронавируса

Химические соединения в винограде (преимущественно мускатных сортов), темном шоколаде и зеленом чае способны блокировать ферменты-протеазы SARS-CoV-2, в результате чего останавливается распространение коронавируса в организме.

распространение, организм, вирус

26.11.2020 21:23:34

Антиоксиданты - главная причина пневмонии при вирусной инфекции

Ученые объяснили, почему вирусная инфекция часто вызывает пневмонию

вирус, пневмония, Антиоксиданты

10.11.2020 20:45:38

Антиоксиданты - причина рака?

Ученые Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании в США определили главную причину развития рака. О своем открытии они сообщили в статье, опубликованной в журнале Cell Metabolism.

вещества, обнаружили, ученые

05.11.2020 23:00:34

Где лекарства?

Фармкомпании заявили о проблемах с поставками 40 млн упаковок лекарств. Производители не могут передать товар дистрибьюторам и аптекам из-за сбоев в системе маркировки

течение, аптеки, компании

05.11.2020 22:25:56

Воздушная среда - главный путь передачи коронавируса / Свидетельствуют данные из Германии и тесты Роспотребнадзора

Хендрик Стрик, который является директором Института вирусологии Боннского университета (Prof. Dr. Hendrik Streeck, Institut für Virologie), рассказал, что в земле Северный Рейн-Вестфалия, в районе Хайнсберг были проведены исследования более 500 домохозяйств, где были случаи инфицирования. Наиболее репрезентативная выборка была взята из общины Гангельт (12 529 жителей) в районе Хайнсберг.  Уровень заражения (текущее или уже перенесенное) составил около 15%.

Institut für Virologie), Prof. Dr. Hendrik Streeck, Роспотребнадзор, воздушно-капельный путь передачи вируса

RSS
Архив "#ПроЗдоровье"
Подписка на RSS
Реклама: